대한치과의사협회 자재·표준위원회에서는 국제표준화기구 치과기술위원회(ISO/TC 106)에서 심의가 끝나 최근 발행된 치과 표준을 소개하는 기획연재를 2014년 2월부터 매달 게재하고 있습니다. 환자 진료와 치과산업 발전에 많은 도움이 되기를 바랍니다.
 

1. 서론
치과에서 사용되는 재료와 의료기기는 환자의 구강 조직과 직접 또는 간접적으로 접촉하게 되므로, 생체적합성 평가는 치과 진료의 안전성과 직결되는 핵심 요소이다. 이러한 평가를 체계적으로 수행하기 위한 국제표준이 바로 ISO 7405이며, 본 표준은 치과 분야의 특수성을 반영한 생물학적 평가 방법을 규정하고 있다는 점에서 ISO 10993 시리즈와 함께 중요한 위치를 차지한다.

ISO 7405는 국제표준화기구(ISO) 산하 치과전문위원회인 ISO/TC 106에서 제·개정하는 표준으로, 치과 의료기기의 생체적합성 평가에 특화된 시험 방법과 평가 절차를 제시한다. 2018년 개정판 이후 기술적·규제적 환경 변화와 국제 조화 요구를 반영하여, 2025년 6월 제4판(ISO 7405:2025)이 발행되었다. 특히 이번 개정에서는 세포독성 평가 기준을 ISO 10993-5와 정합화하고, 독성학적 위험평가 개념(ISO 10993-17)을 반영하는 한편, ARE reporter assay와 같은 산화 스트레스 기반 세포 반응 평가법을 새롭게 도입함으로써, 치과 재료에 대한 생물학적 평가가 국제적으로 통용되는 위험기반 평가 개념을 반영하였다는 점에서 중요한 의미를 가진다.
본 연재에서는 ISO 7405:2025의 주요 내용과 개정의 핵심 포인트를 중심으로, 의의와 시사점을 살펴보고자 한다.

2. ISO 7405의 목적과 역할
ISO 7405는 치과 의료기기의 생물학적 안전성을 과학적이고 일관된 방법으로 평가하기 위한 표준으로, ISO 10993 시리즈와 함께 적용된다. 본 표준은 다음과 같은 특징을 가진다.

·치과 재료 및 기기의 사용 환경(구강, 치수, 치조골 등)을 반영한 평가 체계
·치수 반응 평가, 근관 적용 시험 등 치과 전용 시험 포함
·임상 사용 조건을 반영한 노출량 설정 등 치과 치료 상황을 고려한 독성학적 평가 접근 제시
이러한 점에서 ISO 7405는 치과 재료의 임상적 사용 환경을 반영한 생물학적 평가 전략을 제시하는 표준으로 이해할 수 있다.

3. 적용 범위 및 의료기기 분류
ISO 7405는 치과에서 사용되는 의료기기의 생물학적 영향을 평가하기 위한 시험 방법을 규정하며, 인체와 접촉하지 않는 기기는 적용 대상에서 제외된다.

치과 의료기기는 접촉 특성에 따라 표면 접촉 기기, 외부와 연결되는 기기, 치과 임플란트 기기로 구분되며, 접촉 기간에 따라 제한적, 지속적, 장기적 접촉 기기로 분류된다. 이러한 분류는 시험 유형 결정의 핵심 기준으로 활용된다.

4. 생물학적 평가 절차 개요
ISO 7405는 ISO 10993-1 및 ISO 14971의 원칙에 따라 생물학적 평가가 수행되도록 하며, 기존 자료 검토를 포함하고 필요한 경우에만 추가 시험을 수행하도록 제시한다.

시험 선택은 의료기기의 사용 목적, 접촉 특성 및 기간 등을 종합적으로 고려하여 결정되며, 이는 과학적 근거에 기반한 평가를 가능하게 한다.

5. 시험 유형의 체계
ISO 7405는 생물학적 시험을 세 가지 그룹으로 제시한다.
·Group I: in vitro 세포독성 시험(ISO 10993-5 기반)
·Group II: 감작성, 자극성, 전신독성, 유전독성 등 ISO 10993 시리즈 시험
·Group III: 치수·상아질 적용 시험, 치수복조 시험, 근관 적용 시험, 임플란트 시험 등 치과 전용 시험
Group III 시험은 ISO 10993만으로 평가하기 어려운 치과 재료의 임상적 반응을 반영한다.

6. ISO 7405:2025의 주요 개정 사항
이번 2025년 개정판의 핵심 변경 사항은 다음과 같다.

6.1 한천 확산 시험 평가 기준의 정합화
이번 개정에서는 한천 확산 시험의 평가 기준이 ISO 10993-5와 조화되었다. 기존 ISO 7405에서는 탈색 영역과 세포 반응 평가 기준이 독자적으로 운영되었으나, 개정판에서는 탈색 지수(decolorization index)와 정성적 형태학적/용해 지수(morphological/lysis index)의 평가 체계가 ISO 10993-5와 일관되도록 조정되었다. 평가 등급(grade) 기준과 반응 해석 방식이 통일됨으로써, 시험 결과의 해석 기준이 명확해지고 타 의료기기 시험 결과와의 비교 가능성이 향상되었다. 이는 치과 재료의 세포독성 평가를 보다 국제적인 기준에 맞추어 해석할 수 있도록 한 중요한 변화이다.

6.2 ARE reporter assay의 도입
개정판에서는 산화 스트레스 기반 시험인 ARE(Antioxidant Responsive Element) reporter assay가 새롭게 도입되었다. 이 시험은 세포의 산화 스트레스 반응을 기반으로 한 reporter assay로, 세포 내 항산화 반응과 관련된 신호를 측정함으로써 시험 물질에 대한 세포 반응을 평가하는 방법이다.

ARE reporter assay 시험은 ARE-루시페라제 리포터를 안정적으로 발현하는 세포를 이용하여 수행되며, 세포 배양, 시험 물질 처리, 신호 측정의 단계로 구성된다.

1) 세포 준비 및 배양
ARE reporter gene이 도입된 세포(HepG2-AD13)를 배양 플레이트에 접종하고, 약 24시간 배양하여 semi-confluent monolayer를 형성함.

2) 시험 물질 처리
배양 배지를 제거한 후 시험 물질 또는 그 용출물을 다양한 농도로 처리하며, 음성 대조군, 양성 대조군 및 공시험군을 포함함. 시험 물질 용출물은 최소 4개 이상의 농도로 설정하고, 약 6시간 동안 세포에 노출함.

3) 세포 용해 및 신호 측정
노출 후 세포를 현미경으로 검사하여 형태학적 변화를 평가함. PBS로 세포를 세척하고 세포 용해액을 첨가하여 세포를 용해한 후, 발광 기질 용액을 첨가하여 발광 강도를 측정함. 측정은 반응 직후 일정한 조건에서 수행함.

4) 결과 분석
측정된 발광 신호를 음성 대조군과 비교하여 ARE 활성도를 산출하고, 이를 기반으로 산화 스트레스 반응을 평가함. 결과는 농도 의존적으로 해석하며 반복 시험을 통해 재현성을 확보함.

이 방법은 기존의 세포 생존율 중심 평가와 달리, 세포의 산화 스트레스 반응을 기반으로 한 세포 반응 변화를 평가할 수 있다는 점에서 세포독성 평가를 보완하는 역할을 함.

6.3 Margin of Safety(MoS)의 도입
이번 개정에서 가장 의미 있는 변화 중 하나는 Annex E를 통한 Margin of Safety(MoS, 안전역) 개념의 도입이다. MoS는 ISO 10993-17에서 제시하는 독성학적 위험 평가 개념을 기반으로 하며, 노출량 대비 허용 기준의 비율을 통해 안전성을 판단하는 지표이다.

6.3.1 노출량(EEDmax) 설정
ISO 7405:2025에서는 치과 재료의 임상 사용 조건을 반영하여 노출량을 설정하도록 하고 있다. 노출량 산정 시에는 재료의 종류, 적용 부피, 표면적, 최대 적용 치아 수 및 시술 횟수 등이 고려되며 (표 1), 이를 통해 실제 임상 사용 시의 최대 노출량(EEDmax)을 산정할 수 있다.

6.3.2 MoS 계산 개념
MoS는 허용 기준과 노출량의 비로 정의되며, 일반적으로 다음과 같이 표현된다:
MoS = TI / EEDmax 또는 TCL / EEDmax
여기서 TI는 허용 섭취량(μg/kg/d), TCL은 허용 접촉 수준(μg/cm2), EEDmax는 최대 추정 노출량(보통 μg/kg/d로 표시)을 의미한다. MoS 값이 1 이상인 경우 일반적으로 해당 노출 수준에서의 위험은 허용 가능한 수준으로 해석되며, 최종 평가는 ISO 10993-17에 따른 독성학적 판단에 기반한다.

6.3.3 MoS 산출 접근 방법
ISO 7405:2025 Annex E에서는 화학적 특성화 결과를 기반으로 노출량을 단계적으로 추정하고, 이를 허용 기준과 비교하여 MoS를 산출하는 접근을 제시하고 있다. MoS는 노출 평가의 불확실성을 고려하여 점진적으로 현실적인 조건으로 보정하는 방식으로 계산된다.

Annex E에서는 다음과 같은 단계적 접근(stepwise approach)을 통해 MoS를 평가한다.

·가상 최악의 경우(Hypothetical worst case): 제품 조성에 포함된 성분 농도를 그대로 적용하는 가장 보수적인 평가 단계
·최악의 경우(Worst case): 완전 용출 데이터를 사용하고 불확실성 계수를 반영한 보수적 평가
·현실적인 최악의 경우(Realistic worst case): 시간별 용출 데이터 중 최대 방출 시점의 농도를 적용하여 실제 조건을 반영한 평가
·모사된 최악의 경우(Simulated worst case): 인공 타액 등 생리적 환경에서의 용출 데이터를 사용하고 추가 불확실성을 고려한 평가
이러한 단계적 접근은 보수적인 가정에서 시작하여 점진적으로 현실적인 조건으로 보정함으로써, 합리적인 수준에서 위험 허용 가능성을 판단할 수 있도록 한다.

6.3.4 의의
MoS 개념의 도입은 시험 결과의 적합 여부 판단을 넘어, 노출량과 독성학적 기준을 함께 고려한 정량적 평가 체계를 제시한다는 점에서 중요하다. Annex E는 임상 사용 조건을 반영한 노출량 설정과 단계적 평가를 통해 실제 사용 환경에 보다 근접한 안전성 판단을 가능하게 한다.

또한 이러한 접근은 ISO 10993-18의 화학적 특성화와 ISO 10993-17의 독성학적 위험 평가를 연계함으로써, 생물학적 평가 체계의 통합성과 국제 표준 간 정합성을 강화한다는 점에서 의미를 가진다.

7. 제조사를 위한 시사점
ISO 7405:2025의 개정은 생물학적 평가를 보다 체계적이고 통합적으로 수행하도록 하는 방향을 제시한다. 제조사는 화학적 특성화, 독성학적 평가 및 생물학적 시험 결과를 개별적으로 제시하는 데 그치지 않고, 이를 연계하여 해석할 수 있는 평가 체계를 구축할 필요가 있다.

또한 노출량 설정과 MoS 기반 해석의 도입으로 제품의 사용 조건이 안전성 평가에 직접적인 영향을 미치게 되었으며, 이에 따라 개발 초기 단계에서부터 사용 시나리오를 고려한 평가 전략을 수립하는 것이 중요하다.

8. 맺음말
ISO 7405:2025의 개정은 치과 의료기기 생체적합성 평가가 보다 과학적이고 국제적으로 조화된 방향으로 발전하고 있음을 보여준다.

향후 국내 KS 개정 및 규제 적용 과정에서도 본 표준은 중요한 참고 기준으로 활용될 것으로 예상되며, 이에 대한 이해는 산업 전반의 품질 향상과 국제 경쟁력 확보에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.