김혜성 이사장(서울치대 졸업, 동대학원 박사)

사과나무의료재단의 이사장이자, 재단 산하 의생명연구소의 미생물 연구자이다.

구강미생물에서 시작해 장내 미생물, 발효 음식의 미생물까지 폭넓게 공부하며 몇 권의 책을 냈고 논문을 발표했다.

『미생물과의 공존』 『입속에서 시작하는 미생물이야기』 『미생물과 공존하는 나는 통생명체다』등 3권이 과학기술부 선정 우수과학도서를 수상했다.

주식 투자에 큰 관심이 없지만, 나스닥 상장사 중 유심히 보고 있는 회사가 있습니다. 코르텍자임(Cortexyme) 이란 회사인데요, 다국적 제약회사 화이자가 주요주주로 참여하는 생명공학 회사입니다. 2019년 초에 상장되었으니, 이제 막 신생 회사이기도 하지요.

제가 이 회사에 관심이 큰 이유는, 이 회사의 주 의제가 알츠하이머를 진지페인 제어제(gingipain inhibitor)로 접근하기 때문입니다. 다 알다시피 알츠하이머는 21세기 들어 노령화되어 가는 인류의 가장 큰 걱정거리일 텐데, 현재까지 그 치료법이 마땅찮습니다. 현재 병원에서 처방되는  도네피질이 같은 치매치료제(?), 혹은 치매예방제(?)는 모두 치매나 알츠하이머를 타겟팅했다기 보다는, 신경전달물질인 아세티콜린을 분해하지 못하게 억제하는, 말하자면 범용물질에 불과합니다. 이에 반해 코르텍자임은 진지페인 억제제라는 신물질로 알츠하이머를 치료하기 위해 현재 임상 2상에 들어가 있는 상태입니다.

진지페인을 못 들어보신 분도 많으실 텐데, 실은 이 진지페인은  진지발리스(P. gingivalis)라는 구강 내 대표적인 염증성 세균이 만드는 단백질 분해효소(protease)입니다. 진지발리스는 오랫동안 치주질환을 일으키는 주요 세균(keystone pathogen) 일 뿐만 아니라, 심혈관질환을 비롯한 여러 전신적 질환을 만드는 주범으로 지목되어 왔지요(Hajishengallis, Darveau et al. 2012) 하지만, 구강을 포함한 인간의 몸에 워낙 많은 미생물과 다양한 생화학과정이 있기 때문에 그 구체적인 인관관계를 밝히기가 쉽지 않았습니다.

이에 코르텍자임이 진지발리스가 분비하는 진지페인이 알츠하이머의 구체적인 원인이고, 그래서 진지발리스(진지페인)를 억제하는 COR388 이란 물질이 알츠하이머 치료제일 수 있다고 나선 것입니다. 이 회사의 홈페이지에 의하면, 현재 임상2상은 순조롭게 진행되고 있고, 현재까지의 결과를 코로나 때문에 온라인으로 진행된 한 학회에서 발표하기도 했답니다.

2019년 1월에 Science Report 지에 발표된 이들의 연구는 매우 센세이셔널했는데,  저에게도 참 인상적이었습니다.(Dominy, Lynch et al. 2019)  쥐의 구강에 진지발리스를 접종했더니 알츠하이머 유사증상이 생기고, COR388을 투여했더니, 혈액에서 진지페인이 감소하고 치매유사증상이 좋아집니다. 실제 알츠하이머로 사망한 시신의 뇌 조직에서도 진지발리스와 진지페인이 90% 이상 검출되는 것도 보여줍니다.

COR388이라는 치료제는 별도로 하더라도 이들의 논문이나 접근법이, 그간 치매나 알츠하이머에 대한 병인론을 근본적으로 바꿔가는 주요한 랜드마크임은 분명합니다. 그간, 알츠하이머는 뇌조직안에 아밀로이드나 타우 단백질이 축적되면 생긴다고 인식되었고, 그래서 과학자들은 이 아밀로이드나 타우를 없애는 방향으로 약물을 개발해 왔습니다. 하지만, 이런 모든 연구는 실패로 끝난 상태입니다. 실제 미국에서만 2018년에 2조 원이 넘는 돈이 아밀로이드나 타우단백질을 없애는 약물개발에 투자되었는데 모두 아무런 효능도 입증하지 못하고 있는 실정입니다.(https://www.newscientist.com/article/2191814-we-may-finally-know-what-causes-alzheimers-and-how-to-stop-it/)

허탈한 과학자들과 투자자들이 뭔가 다른 방향으로의 모색이 필요하단 생각을 할 수밖에 없는데, 그 와중에 아밀로이드가 일종의 항균(anti-bacterial)물질이라는 사실이 밝혀집니다.(Kumar, Choi et al. 2016) 말하자면, 아밀로이드는 그 자체가 알츠하이머의 원인이 아니라, 오히려 외부에서 뇌혈류장벽(Blood Brain Barrier)을 뚫고 뇌로 침범하는 세균이나 바이러스에 방어하기 위해 숙주가 만든 방어 물질이라는 겁니다. 그런데, 그 아밀로이드가 알츠하이머 환자의 뇌에서 일관되게 발견되니 그것을 원인물질로 생각한 겁니다.

마치, 불난집에 소방관 있다고 해서 그 소방관을 방화범으로 착각한 격입니다. 이렇게 동반현상(association)을 원인결과(cause & effect)로 치환되는 것은 과학적 연구에서 가장 주의해야할 사항 중 하나인데, 알츠하이머 연구에서도 이 현상이 발생한 것이지요.

이렇게 아밀로이드가 항균물질이라면, 치매는 다름아닌 염증성질환(inflammatory disease)이 됩니다. 2012년 1차 결과가 발표되었고, 현재까지도 진행중인 인체미생물프로젝트(Human microbiome project)는 건강한 사람의 몸에도 수많은 미생물이 원래부터 살고 있었고, 이들과의 평화로운 공존과 균형이 건강과 질병의 갈림길이라는 사실이 확인됩니다. 그래서 심지어 당뇨병 같은 질환도 염증 때문에 생길 수 있다는 인식이 확산되고 있는데, 알츠하이머도 그중 하나일 수 있다는 겁니다.

그럼, 구체적으로 알츠하이머를 가져오는 세균은 무엇일까? 로 관심을 좁혀보면, 여러 세균들이 후보군으로 올라와 있습니다. 우리 몸 중 세균이 가장 많은 세균이 살고 있는 대장의 세균들, 구강내 세균인 스파이로키트(spirochete)나 진지발리스 등이 그런 것들입니다.(Maheshwari and Eslick 2015)  그래서, 이 방향으로 어떤 회사들은 장내세균을 제어하여 치매에 접근해 보겠다는 선언을 했고,  코르텍자임은 구강내 세균, 그중에서도 특히 진지발리스를 제어하여 알츠하이머를 치료해 보겠다고 나선 겁니다.

이들의 임상시험이 성공해서 실제 진지발리스를 타게팅한 약이 치매 치료약으로까지 시판될지는 아직 더 지켜봐야 할 겁니다. 하지만 알츠하이머에 대한 병인론이 염증성질환이라는 쪽으로 기울면 기울수록, 구강관리의 중요성은 더 해 갈 것은 분명합니다.  구강은, 우리 몸에서 가장 다양한 세균이 살고 있는 곳이고, 그래서 치주질환은 우리 몸에서 가장 흔한 염증성질환이기 때문입니다.

Dominy, S. S., et al. (2019). "<em>Porphyromonas gingivalis</em> in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors." Science Advances 5(1): eaau3333.

Porphyromonas gingivalis, the keystone pathogen in chronic periodontitis, was identified in the brain of Alzheimer’s disease patients. Toxic proteases from the bacterium called gingipains were also identified in the brain of Alzheimer’s patients, and levels correlated with tau and ubiquitin pathology. Oral P. gingivalis infection in mice resulted in brain colonization and increased production of Aβ1–42, a component of amyloid plaques. Further, gingipains were neurotoxic in vivo and in vitro, exerting detrimental effects on tau, a protein needed for normal neuronal function. To block this neurotoxicity, we designed and synthesized small-molecule inhibitors targeting gingipains. Gingipain inhibition reduced the bacterial load of an established P. gingivalis brain infection, blocked Aβ1–42 production, reduced neuroinflammation, and rescued neurons in the hippocampus. These data suggest that gingipain inhibitors could be valuable for treating P. gingivalis brain colonization and neurodegeneration in Alzheimer’s disease.

Hajishengallis, G., et al. (2012). "The keystone-pathogen hypothesis." Nature Reviews Microbiology 10(10): 717-725.
 
Kumar, D. K. V., et al. (2016). "Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease." Science translational medicine 8(340): 340ra372-340ra372.

The amyloid-β peptide (Aβ) is a key protein in Alzheimer's disease (AD) pathology. We previously reported in vitro evidence suggesting that Aβ is an antimicrobial peptide. We present in vivo data showing that Aβ expression protects against fungal and bacterial infections in mouse, nematode, and cell culture models of AD. We show that Aβ oligomerization, a behavior traditionally viewed as intrinsically pathological, may be necessary for the antimicrobial activities of the peptide. Collectively, our data are consistent with a model in which soluble Aβ oligomers first bind to microbial cell wall carbohydrates via a heparin-binding domain. Developing protofibrils inhibited pathogen adhesion to host cells. Propagating β-amyloid fibrils mediate agglutination and eventual entrapment of unatttached microbes. Consistent with our model, Salmonella Typhimurium bacterial infection of the brains of transgenic 5XFAD mice resulted in rapid seeding and accelerated β-amyloid deposition, which closely colocalized with the invading bacteria. Our findings raise the intriguing possibility that β-amyloid may play a protective role in innate immunity and infectious or sterile inflammatory stimuli may drive amyloidosis. These data suggest a dual protective/damaging role for Aβ, as has been described for other antimicrobial peptides.

Maheshwari, P. and G. D. Eslick (2015). "Bacterial infection and Alzheimer's disease: a meta-analysis." J Alzheimers Dis 43(3): 957-966.

The possibility of an infectious etiology for Alzheimer's disease (AD) has been repeatedly postulated over the past three decades. We provide the first meta-analysis to address the relationship between bacterial infection and AD. Studies examining the association between AD and spirochetal bacteria or Chlamydophila pneumoniae (Cpn) were identified through a systematic search of the databases MEDLINE, EMBASE, PubMed, and Google Scholar. Data combined from 25 relevant, primarily case-control studies demonstrated a statistically significant association between AD and detectable evidence of infection of either bacterial group. We found over a ten-fold increased occurrence of AD when there is detectable evidence of spirochetal infection (OR: 10.61; 95% CI: 3.38-33.29) and over a four-fold increased occurrence of AD in a conservative risk estimate (OR: 4.45; 95% CI: 2.33-8.52). We found over a five-fold increased occurrence of AD with Cpn infection (OR: 5.66; 95% CI: 1.83-17.51). This study shows a strongly positive association between bacterial infection and AD. Further detailed investigation of the role of bacterial infection is warranted.